Resident Evil 4 begleitet Leon S. Kennedy sechs Jahre nach seinen höllischen Erlebnissen in der biologischen Katastrophe von Raccoon City.

Aufgrund seiner unnachahmlichen Entschlossenheit wurde er als Agent rekrutiert, der direkt dem Präsidenten der Vereinigten Staaten unterstellt ist. Mit der Erfahrung aus zahlreichen Missionen im Rücken wird Leon beauftragt, die kürzlich entführte Tochter des Präsidenten zu retten.

Leon spürt sie in einem abgelegenen europäischen Dorf auf, doch nach dem ersten Kontakt stellt er fest, dass die Bevölkerung von einem unbändigen Eifer erfasst wird. Resident Evil 4 bewahrt die Essenz des Originals und nutzt Capcoms eigene RE-Engine, um ein modernisiertes Gameplay, eine neu gestaltete Handlung und lebendige, detaillierte Grafiken zu liefern.